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隨著老齡社會的到來，有關(guān)老年病治療藥物的開發(fā)成為一個熱點，其中老年性癡呆治療或改善學(xué)習(xí)記憶的藥物就是其中一個例子，該方面的新藥申報品種日漸增多。從國內(nèi)外的研究現(xiàn)狀看尚無真正能治療“癡呆”的藥物，目前已上市的或開發(fā)過程中的藥物主要是改變癡呆的學(xué)習(xí)記憶功能，其臨床定位也主要為改善癡呆患者的學(xué)習(xí)記憶功能。 在非臨床有效性研究過程中，主要采用行為學(xué)試驗研究藥物對動物學(xué)習(xí)記憶功能的影響。人和動物的內(nèi)部心理過程是無法直接觀察到的，只能根據(jù)可觀察到的刺激反應(yīng)來推測腦內(nèi)發(fā)生的過程，對腦內(nèi)記憶過程的研究只能從人類或動物學(xué)習(xí)或執(zhí)行某項任務(wù)后間隔一定時間，測量他們的操作成績或反應(yīng)時間來衡量這些過程的編碼形式、貯存量、保持時間和它們所依賴的條件等等 [醫(yī)學(xué)教育網(wǎng)整理發(fā)布]。學(xué)習(xí)、記憶實驗方法的基礎(chǔ)是條件反射，各種各樣的方法均由此衍化出來。目前已經(jīng)建立了大量的學(xué)習(xí)記憶研究的行為學(xué)方法，各有優(yōu)缺點?，F(xiàn)將常用的動物學(xué)習(xí)、記憶實驗方法簡述如下。
一、抑制性（被動）回避
在記憶研究中，一個最重要的動物模型就是抑制模仿活動或?qū)W習(xí)習(xí)慣。被動回避實驗通過動物學(xué)會去掉某種特定的行為而逃避某種討厭的事情。
1. 跳臺實驗 原理：在一個開闊的空間，動物大部分時間都在邊緣與角落里活動。在方形空間中心設(shè)置一個高的平臺，底部鋪以銅柵，銅柵通電。當(dāng)把動物放在平臺上時，它幾乎立即跳下平臺，并向四周進行探索。如果動物跳下平臺時受到電擊，其正常反應(yīng)是跳回平臺以躲避傷害性刺激。多數(shù)動物可能再次或多次跳至銅柵上，受到電擊后又迅速跳回平臺。 觀察指標(biāo)：首次跳下平臺的潛伏期、一定時間內(nèi)受電擊的次數(shù)（錯誤次數(shù)），24小時后受電擊的動物數(shù)、第一次跳下平臺的潛伏期和一定時間內(nèi)的錯誤總數(shù)。 優(yōu)缺點：簡便易行，根據(jù)試驗設(shè)備的不同，一次可同時試驗多只動物，可實現(xiàn)組間平行操作。既可觀察藥物對記憶過程的影響，也可觀察對學(xué)習(xí)的影響。有較高的敏感性，尤適合于藥物初篩。缺點是動物的回避性反應(yīng)差異較大，因此需要檢測大量的動物。如需減少差異或少用動物，可對動物進行預(yù)選或按學(xué)習(xí)成績好壞分檔次進行試驗。
2. 避暗實驗 原理：利用小鼠或大鼠具有趨暗避明的習(xí)性設(shè)計的裝置，一半是暗室，一半是明室，中間有一小洞相連。暗室底部鋪有通電的銅柵。動物進入暗室即受到電擊。 觀察指標(biāo)：首次受電擊的潛伏期、24小時后進入暗室的動物數(shù)、潛伏期、一定時間內(nèi)受電擊的次數(shù)。 優(yōu)缺點：簡便易行。根據(jù)需要設(shè)計反應(yīng)箱的多少，同時訓(xùn)練多個動物，可實現(xiàn)組間平行操作。以潛伏期作為指標(biāo)，動物間的差異小于跳臺法。對記憶過程特別是對記憶再現(xiàn)有較高的敏感性。缺點是動物的回避性反應(yīng)差異較大，因此需要檢測大量的動物。如需減少差異或少用動物，可對動物進行預(yù)選或按學(xué)習(xí)成績好壞分檔次進行試驗。
3. 兩室實驗 原理：嚙齒類動物在一個開闊的領(lǐng)域，喜歡進入墻壁內(nèi)的任一凹陷處并藏在那里。將它們放在一個大盒子里，盒子通過一個小口與一個小暗室相連，動物可以迅速發(fā)現(xiàn)暗室的入口并進入到暗室中，然后它大部分時間都呆在暗室中。記錄動物呆在明室和暗室中的時間，第一次進入到暗室所需的時間（潛伏期），并將動物從一個室進入到另一個室的次數(shù)作為一個輔助指標(biāo)。 觀察指標(biāo)：動物在大室與小室內(nèi)的時間。 優(yōu)缺點：簡便易行，適用于初篩藥物。缺點是動物的回避性反應(yīng)差異較大，因此需要檢測大量的動物。
4.向上回避實驗 原理：許多種類動物都具有向上性，即將動物放在傾斜的表面時，動物有向高處定向移動的趨勢。當(dāng)把大鼠或小鼠一頭朝下放在斜板上，它們一定會轉(zhuǎn)過頭，迅速地向上爬。 觀察指標(biāo)：潛伏期。 優(yōu)缺點：向上回避實驗為現(xiàn)有的抑制性（被動）回避方法提供了一個有用的補充形式。它最大的優(yōu)點是可以用于藥物或手術(shù)導(dǎo)致的感覺—運動協(xié)調(diào)能力減弱的動物，而其他的抑制性（被動）回避方法對這些動物可能都不適合。
二、主動回避實驗
主動回避學(xué)習(xí)是一種基本的行為現(xiàn)象。正如在其他行為學(xué)儀器條件下動物通過對厭惡刺激前的條件刺激作出適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)，從而學(xué)會控制非條件刺激的應(yīng)用?；乇軐W(xué)習(xí)的第一步通常是逃避，由此成為終止非條件刺激的一個反應(yīng)。研究者認(rèn)為主動回避實驗主要反應(yīng)了動物的非陳述記憶的能力。
1.跑道回避 原理：在簡單的回避環(huán)境條件中，加以有特征的使動物逃避危害的難度。直接的回避環(huán)境為一個固定的動物可以穿過的斜坡。動物在規(guī)定的時間內(nèi)到達安全區(qū)以后，就可以避免受到電刺激。 觀察指標(biāo)：動物在第一天訓(xùn)練和第二天測試的兩天中到達安全區(qū)域所需要的時間，及錯誤次數(shù)（未能到達安全區(qū)）。 優(yōu)缺點：簡單易行，但動物的反應(yīng)差異性較大，只能用于初篩實驗。
1. T型迷宮實驗 原理：最簡單的辨識學(xué)習(xí)是動物對兩個對稱刺激的區(qū)別，刺激強度不同可以引起對稱刺激結(jié)果的不同。T型迷宮實驗的方式很多。 觀察指標(biāo)：動物完成實驗所需的時間、每次探索和前一次不同臂的比例。 優(yōu)缺點：優(yōu)點是T型迷宮未提供獎懲條件，完全是利用動物探索的天性，因此能最大可能的減少影響實驗結(jié)果的混雜因素。缺點是嚙齒動物有天生的偏側(cè)優(yōu)勢，即動物在T型迷宮中更偏向于一邊走（左邊或右邊），而且這種現(xiàn)象存在種系差異以及性別差異。 由于動物每次轉(zhuǎn)換探索方向時都需要記住前一次探索過的方向，因此T型迷宮實驗?zāi)芎芎玫臏y驗動物的工作記憶，從而測定動物的空間記憶能力。和T型迷宮類似的還有Y型迷宮，其實驗的設(shè)計原理和實驗方案和Y型迷宮都十分相似，只是把迷宮的形狀由T型換成Y型。
2. Barnes迷宮實驗 原理：動物利用提供的視覺參考物，有效確定躲避場所的臂所在的部。Barnes迷宮由一個圓形平臺構(gòu)成，在平臺的周邊，布滿了很多穿透平臺的小洞。平臺的直徑、厚度以及洞口寬度根據(jù)實驗動物不同而不同。洞口數(shù)目由實驗者習(xí)慣而定，一般為10到30個。在其中一個洞的底部放置有一個盒子，作為實驗動物的躲避場所；其它洞的底部是空的，試驗動物無法進入其中。實驗場所和其它迷宮實驗場所類似，要求能給實驗動物提供視覺參考物。實驗方案根據(jù)實驗者的習(xí)慣以及不同的實驗要求而定，每次訓(xùn)練后都用70%的酒精進行清洗，并變換正確的洞口，但洞口的空間位置不變，以防止動物通過嗅覺而找到洞口。Barnes迷宮一般采用強光、噪聲以及風(fēng)吹等刺激作為實驗動物進入躲避洞口的動機。 觀察指標(biāo)：測定動物對于目標(biāo)的空間記憶能力。實驗時把實驗動物放置在高臺的中央，記錄實驗動物找到正確洞口的時間，以及進入錯誤洞口的次數(shù)以反應(yīng)動物的空間參考記憶能力。也可以通過記錄動物重復(fù)進入錯誤的洞口數(shù)來測量動物的工作記憶。 優(yōu)點：不需要食物剝奪和足底電擊，因此對動物的應(yīng)激較小。實驗對于動物的體力要求很小，能最低限度的減少因年齡因素所致的體力下降對實驗結(jié)果的影響。實驗所需時間較少，整個實驗?zāi)茉?~17 天內(nèi)完成。能防止動物憑借氣味來完成實驗。
3. 放射狀迷宮實驗 原理：大鼠利用房間內(nèi)遠(yuǎn)側(cè)線索所提供的信息，可以有效地確定放置食物的臂所在部位。放射狀臂形迷宮可以用于大鼠空間參照記憶和工作記憶的研究。參照記憶過程中，信息在許多期間/天內(nèi)都是有用的，并且通常在整個實驗期間都是需要的。而工作記憶過程與參照記憶過程不同，它只有一個主要但暫時的信息，由于迷宮內(nèi)所提供的信息（臂內(nèi)誘餌）僅對一個實驗期間有用，而對后續(xù)實驗無用，大鼠必須記住在延遲間隔期內(nèi)（分鐘到小時）內(nèi)的信息。在臂形迷宮中作出正確選擇以食物作為獎賞。 優(yōu)缺點：適合于測量動物的工作記憶和空間參考記憶，并且其重復(fù)測量的穩(wěn)定性較好。但有些藥物（苯丙胺），可以影響下丘腦功能或造成食欲缺乏，影響迷宮中所采用的食欲動機，因此動物就不能很好的完成迷宮實驗。
4. Morris水迷宮實驗 原理：一種小鼠、大鼠能夠?qū)W會在水箱內(nèi)游泳并找到藏在水下逃避平臺的實驗方法。由于沒有任何可接近的線索以標(biāo)志平臺的位置，所以動物的有效定位能力需應(yīng)用水箱外的結(jié)構(gòu)作為線索。迷宮由圓形水池、自動攝像及分析系統(tǒng)兩部分組成，圖像自動采集和處理系統(tǒng)主要由攝像機、計算機、圖像監(jiān)視器組成，動物入水后啟動監(jiān)測裝置，記錄動物運動軌跡，試驗完畢自動分析報告相關(guān)參數(shù)。 檢測指標(biāo)：實驗程序包括：（1）定位航行實驗（place navigation），用于測量小鼠對水迷宮學(xué)習(xí)和記憶的獲取能力。實驗歷時4天，上、下午各訓(xùn)練1次，共計8次。實驗觀察和記錄小鼠尋找并爬上平臺的路線圖及所需時間，即記錄其潛伏期和游泳速度。（2）空間搜索實驗（spatial probe test），用于測量學(xué)會尋找平臺后，對平臺空間位置記憶的保持能力。定位航行實驗結(jié)束后，撤去平臺，從同一個入水點放入水中，測其第一次到達原平臺位置的時間、穿越原平臺的次數(shù)。 優(yōu)缺點：Morris水迷宮是目前世界公認(rèn)的較為客觀的學(xué)習(xí)記憶功能評價方法。利用Morris水迷宮檢測空間記憶學(xué)習(xí)能力。水迷宮與放射臂狀迷宮相比較的主要優(yōu)越性在于①在水迷宮中，動物訓(xùn)練所需的時間較短（1周），而臂形迷宮則需要幾周的訓(xùn)練時間；②迷宮內(nèi)的線索，例如氣味可以被消除掉；③大的劑量-效應(yīng)研究可以在一周內(nèi)進行；④可以利用計算機建立圖像自動采集和分析系統(tǒng)，這就能根據(jù)所采集的數(shù)據(jù)，制成相應(yīng)的直方圖和運行軌跡圖，便于研究者對實驗結(jié)果作進一步分析和討論，用來研究有關(guān)大鼠運動或動機問題；⑤動物在實驗中可以不禁食。從理論上講，水迷宮實驗是一個厭惡驅(qū)動的實驗而臂形迷宮實驗是食欲驅(qū)動的實驗。
武漢一鴻科技有限公司設(shè)計制作的水迷宮實驗裝置
四、結(jié)語 目前對于學(xué)習(xí)記憶的研究進展十分迅速，各種學(xué)習(xí)記憶的理論不斷涌現(xiàn)。按照這些理論而設(shè)計的動物模型也不斷出現(xiàn)。而各種先進實驗技術(shù)如神經(jīng)電生理技術(shù)的LTP、ERP和腦成像技術(shù)的fMRI都被應(yīng)用于學(xué)習(xí)記憶的研究中，給學(xué)習(xí)記憶的研究開辟了一條新的途徑。因此，如何把傳統(tǒng)的行為學(xué)研究方法和最新的研究技術(shù)相結(jié)合，為學(xué)習(xí)記憶的研究提供更廣闊的思路是今后進行學(xué)習(xí)記憶的行為學(xué)研究的發(fā)展方向。
武漢一鴻科技有限公司設(shè)計制作的多種行為學(xué)實驗產(chǎn)品
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