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隨著老齡社會(huì)的到來，有關(guān)老年病治療藥物的開發(fā)成為一個(gè)熱點(diǎn)，其中老年性癡呆治療或改善學(xué)習(xí)記憶的藥物就是其中一個(gè)例子，該方面的新藥申報(bào)品種日漸增多。從國(guó)內(nèi)外的研究現(xiàn)狀看尚無真正能治療“癡呆”的藥物，目前已上市的或開發(fā)過程中的藥物主要是改變癡呆的學(xué)習(xí)記憶功能，其臨床定位也主要為改善癡呆患者的學(xué)習(xí)記憶功能。 在非臨床有效性研究過程中，主要采用行為學(xué)試驗(yàn)研究藥物對(duì)動(dòng)物學(xué)習(xí)記憶功能的影響。人和動(dòng)物的內(nèi)部心理過程是無法直接觀察到的，只能根據(jù)可觀察到的刺激反應(yīng)來推測(cè)腦內(nèi)發(fā)生的過程，對(duì)腦內(nèi)記憶過程的研究只能從人類或動(dòng)物學(xué)習(xí)或執(zhí)行某項(xiàng)任務(wù)后間隔一定時(shí)間，測(cè)量他們的操作成績(jī)或反應(yīng)時(shí)間來衡量這些過程的編碼形式、貯存量、保持時(shí)間和它們所依賴的條件等等 [醫(yī)學(xué)教育網(wǎng)整理發(fā)布]。學(xué)習(xí)、記憶實(shí)驗(yàn)方法的基礎(chǔ)是條件反射，各種各樣的方法均由此衍化出來。目前已經(jīng)建立了大量的學(xué)習(xí)記憶研究的行為學(xué)方法，各有優(yōu)缺點(diǎn)?，F(xiàn)將常用的動(dòng)物學(xué)習(xí)、記憶實(shí)驗(yàn)方法簡(jiǎn)述如下。
一、抑制性（被動(dòng)）回避
在記憶研究中，一個(gè)最重要的動(dòng)物模型就是抑制模仿活動(dòng)或?qū)W習(xí)習(xí)慣。被動(dòng)回避實(shí)驗(yàn)通過動(dòng)物學(xué)會(huì)去掉某種特定的行為而逃避某種討厭的事情。
1. 跳臺(tái)實(shí)驗(yàn) 原理：在一個(gè)開闊的空間，動(dòng)物大部分時(shí)間都在邊緣與角落里活動(dòng)。在方形空間中心設(shè)置一個(gè)高的平臺(tái)，底部鋪以銅柵，銅柵通電。當(dāng)把動(dòng)物放在平臺(tái)上時(shí)，它幾乎立即跳下平臺(tái)，并向四周進(jìn)行探索。如果動(dòng)物跳下平臺(tái)時(shí)受到電擊，其正常反應(yīng)是跳回平臺(tái)以躲避傷害性刺激。多數(shù)動(dòng)物可能再次或多次跳至銅柵上，受到電擊后又迅速跳回平臺(tái)。 觀察指標(biāo)：首次跳下平臺(tái)的潛伏期、一定時(shí)間內(nèi)受電擊的次數(shù)（錯(cuò)誤次數(shù)），24小時(shí)后受電擊的動(dòng)物數(shù)、第一次跳下平臺(tái)的潛伏期和一定時(shí)間內(nèi)的錯(cuò)誤總數(shù)。 優(yōu)缺點(diǎn)：簡(jiǎn)便易行，根據(jù)試驗(yàn)設(shè)備的不同，一次可同時(shí)試驗(yàn)多只動(dòng)物，可實(shí)現(xiàn)組間平行操作。既可觀察藥物對(duì)記憶過程的影響，也可觀察對(duì)學(xué)習(xí)的影響。有較高的敏感性，尤適合于藥物初篩。缺點(diǎn)是動(dòng)物的回避性反應(yīng)差異較大，因此需要檢測(cè)大量的動(dòng)物。如需減少差異或少用動(dòng)物，可對(duì)動(dòng)物進(jìn)行預(yù)選或按學(xué)習(xí)成績(jī)好壞分檔次進(jìn)行試驗(yàn)。
2. 避暗實(shí)驗(yàn) 原理：利用小鼠或大鼠具有趨暗避明的習(xí)性設(shè)計(jì)的裝置，一半是暗室，一半是明室，中間有一小洞相連。暗室底部鋪有通電的銅柵。動(dòng)物進(jìn)入暗室即受到電擊。 觀察指標(biāo)：首次受電擊的潛伏期、24小時(shí)后進(jìn)入暗室的動(dòng)物數(shù)、潛伏期、一定時(shí)間內(nèi)受電擊的次數(shù)。 優(yōu)缺點(diǎn)：簡(jiǎn)便易行。根據(jù)需要設(shè)計(jì)反應(yīng)箱的多少，同時(shí)訓(xùn)練多個(gè)動(dòng)物，可實(shí)現(xiàn)組間平行操作。以潛伏期作為指標(biāo)，動(dòng)物間的差異小于跳臺(tái)法。對(duì)記憶過程特別是對(duì)記憶再現(xiàn)有較高的敏感性。缺點(diǎn)是動(dòng)物的回避性反應(yīng)差異較大，因此需要檢測(cè)大量的動(dòng)物。如需減少差異或少用動(dòng)物，可對(duì)動(dòng)物進(jìn)行預(yù)選或按學(xué)習(xí)成績(jī)好壞分檔次進(jìn)行試驗(yàn)。
3. 兩室實(shí)驗(yàn) 原理：嚙齒類動(dòng)物在一個(gè)開闊的領(lǐng)域，喜歡進(jìn)入墻壁內(nèi)的任一凹陷處并藏在那里。將它們放在一個(gè)大盒子里，盒子通過一個(gè)小口與一個(gè)小暗室相連，動(dòng)物可以迅速發(fā)現(xiàn)暗室的入口并進(jìn)入到暗室中，然后它大部分時(shí)間都呆在暗室中。記錄動(dòng)物呆在明室和暗室中的時(shí)間，第一次進(jìn)入到暗室所需的時(shí)間（潛伏期），并將動(dòng)物從一個(gè)室進(jìn)入到另一個(gè)室的次數(shù)作為一個(gè)輔助指標(biāo)。 觀察指標(biāo)：動(dòng)物在大室與小室內(nèi)的時(shí)間。 優(yōu)缺點(diǎn)：簡(jiǎn)便易行，適用于初篩藥物。缺點(diǎn)是動(dòng)物的回避性反應(yīng)差異較大，因此需要檢測(cè)大量的動(dòng)物。
4.向上回避實(shí)驗(yàn) 原理：許多種類動(dòng)物都具有向上性，即將動(dòng)物放在傾斜的表面時(shí)，動(dòng)物有向高處定向移動(dòng)的趨勢(shì)。當(dāng)把大鼠或小鼠一頭朝下放在斜板上，它們一定會(huì)轉(zhuǎn)過頭，迅速地向上爬。 觀察指標(biāo)：潛伏期。 優(yōu)缺點(diǎn)：向上回避實(shí)驗(yàn)為現(xiàn)有的抑制性（被動(dòng)）回避方法提供了一個(gè)有用的補(bǔ)充形式。它最大的優(yōu)點(diǎn)是可以用于藥物或手術(shù)導(dǎo)致的感覺—運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)能力減弱的動(dòng)物，而其他的抑制性（被動(dòng)）回避方法對(duì)這些動(dòng)物可能都不適合。
二、主動(dòng)回避實(shí)驗(yàn)
主動(dòng)回避學(xué)習(xí)是一種基本的行為現(xiàn)象。正如在其他行為學(xué)儀器條件下動(dòng)物通過對(duì)厭惡刺激前的條件刺激作出適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)，從而學(xué)會(huì)控制非條件刺激的應(yīng)用。回避學(xué)習(xí)的第一步通常是逃避，由此成為終止非條件刺激的一個(gè)反應(yīng)。研究者認(rèn)為主動(dòng)回避實(shí)驗(yàn)主要反應(yīng)了動(dòng)物的非陳述記憶的能力。
1.跑道回避 原理：在簡(jiǎn)單的回避環(huán)境條件中，加以有特征的使動(dòng)物逃避危害的難度。直接的回避環(huán)境為一個(gè)固定的動(dòng)物可以穿過的斜坡。動(dòng)物在規(guī)定的時(shí)間內(nèi)到達(dá)安全區(qū)以后，就可以避免受到電刺激。 觀察指標(biāo)：動(dòng)物在第一天訓(xùn)練和第二天測(cè)試的兩天中到達(dá)安全區(qū)域所需要的時(shí)間，及錯(cuò)誤次數(shù)（未能到達(dá)安全區(qū)）。 優(yōu)缺點(diǎn)：簡(jiǎn)單易行，但動(dòng)物的反應(yīng)差異性較大，只能用于初篩實(shí)驗(yàn)。
1. T型迷宮實(shí)驗(yàn) 原理：最簡(jiǎn)單的辨識(shí)學(xué)習(xí)是動(dòng)物對(duì)兩個(gè)對(duì)稱刺激的區(qū)別，刺激強(qiáng)度不同可以引起對(duì)稱刺激結(jié)果的不同。T型迷宮實(shí)驗(yàn)的方式很多。 觀察指標(biāo)：動(dòng)物完成實(shí)驗(yàn)所需的時(shí)間、每次探索和前一次不同臂的比例。 優(yōu)缺點(diǎn)：優(yōu)點(diǎn)是T型迷宮未提供獎(jiǎng)懲條件，完全是利用動(dòng)物探索的天性，因此能最大可能的減少影響實(shí)驗(yàn)結(jié)果的混雜因素。缺點(diǎn)是嚙齒動(dòng)物有天生的偏側(cè)優(yōu)勢(shì)，即動(dòng)物在T型迷宮中更偏向于一邊走（左邊或右邊），而且這種現(xiàn)象存在種系差異以及性別差異。 由于動(dòng)物每次轉(zhuǎn)換探索方向時(shí)都需要記住前一次探索過的方向，因此T型迷宮實(shí)驗(yàn)?zāi)芎芎玫臏y(cè)驗(yàn)動(dòng)物的工作記憶，從而測(cè)定動(dòng)物的空間記憶能力。和T型迷宮類似的還有Y型迷宮，其實(shí)驗(yàn)的設(shè)計(jì)原理和實(shí)驗(yàn)方案和Y型迷宮都十分相似，只是把迷宮的形狀由T型換成Y型。
2. Barnes迷宮實(shí)驗(yàn) 原理：動(dòng)物利用提供的視覺參考物，有效確定躲避場(chǎng)所的臂所在的部。Barnes迷宮由一個(gè)圓形平臺(tái)構(gòu)成，在平臺(tái)的周邊，布滿了很多穿透平臺(tái)的小洞。平臺(tái)的直徑、厚度以及洞口寬度根據(jù)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物不同而不同。洞口數(shù)目由實(shí)驗(yàn)者習(xí)慣而定，一般為10到30個(gè)。在其中一個(gè)洞的底部放置有一個(gè)盒子，作為實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的躲避場(chǎng)所；其它洞的底部是空的，試驗(yàn)動(dòng)物無法進(jìn)入其中。實(shí)驗(yàn)場(chǎng)所和其它迷宮實(shí)驗(yàn)場(chǎng)所類似，要求能給實(shí)驗(yàn)動(dòng)物提供視覺參考物。實(shí)驗(yàn)方案根據(jù)實(shí)驗(yàn)者的習(xí)慣以及不同的實(shí)驗(yàn)要求而定，每次訓(xùn)練后都用70%的酒精進(jìn)行清洗，并變換正確的洞口，但洞口的空間位置不變，以防止動(dòng)物通過嗅覺而找到洞口。Barnes迷宮一般采用強(qiáng)光、噪聲以及風(fēng)吹等刺激作為實(shí)驗(yàn)動(dòng)物進(jìn)入躲避洞口的動(dòng)機(jī)。 觀察指標(biāo)：測(cè)定動(dòng)物對(duì)于目標(biāo)的空間記憶能力。實(shí)驗(yàn)時(shí)把實(shí)驗(yàn)動(dòng)物放置在高臺(tái)的中央，記錄實(shí)驗(yàn)動(dòng)物找到正確洞口的時(shí)間，以及進(jìn)入錯(cuò)誤洞口的次數(shù)以反應(yīng)動(dòng)物的空間參考記憶能力。也可以通過記錄動(dòng)物重復(fù)進(jìn)入錯(cuò)誤的洞口數(shù)來測(cè)量動(dòng)物的工作記憶。 優(yōu)點(diǎn)：不需要食物剝奪和足底電擊，因此對(duì)動(dòng)物的應(yīng)激較小。實(shí)驗(yàn)對(duì)于動(dòng)物的體力要求很小，能最低限度的減少因年齡因素所致的體力下降對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果的影響。實(shí)驗(yàn)所需時(shí)間較少，整個(gè)實(shí)驗(yàn)?zāi)茉?~17 天內(nèi)完成。能防止動(dòng)物憑借氣味來完成實(shí)驗(yàn)。
3. 放射狀迷宮實(shí)驗(yàn) 原理：大鼠利用房間內(nèi)遠(yuǎn)側(cè)線索所提供的信息，可以有效地確定放置食物的臂所在部位。放射狀臂形迷宮可以用于大鼠空間參照記憶和工作記憶的研究。參照記憶過程中，信息在許多期間/天內(nèi)都是有用的，并且通常在整個(gè)實(shí)驗(yàn)期間都是需要的。而工作記憶過程與參照記憶過程不同，它只有一個(gè)主要但暫時(shí)的信息，由于迷宮內(nèi)所提供的信息（臂內(nèi)誘餌）僅對(duì)一個(gè)實(shí)驗(yàn)期間有用，而對(duì)后續(xù)實(shí)驗(yàn)無用，大鼠必須記住在延遲間隔期內(nèi)（分鐘到小時(shí)）內(nèi)的信息。在臂形迷宮中作出正確選擇以食物作為獎(jiǎng)賞。 優(yōu)缺點(diǎn)：適合于測(cè)量動(dòng)物的工作記憶和空間參考記憶，并且其重復(fù)測(cè)量的穩(wěn)定性較好。但有些藥物（苯丙胺），可以影響下丘腦功能或造成食欲缺乏，影響迷宮中所采用的食欲動(dòng)機(jī)，因此動(dòng)物就不能很好的完成迷宮實(shí)驗(yàn)。
4. Morris水迷宮實(shí)驗(yàn) 原理：一種小鼠、大鼠能夠?qū)W會(huì)在水箱內(nèi)游泳并找到藏在水下逃避平臺(tái)的實(shí)驗(yàn)方法。由于沒有任何可接近的線索以標(biāo)志平臺(tái)的位置，所以動(dòng)物的有效定位能力需應(yīng)用水箱外的結(jié)構(gòu)作為線索。迷宮由圓形水池、自動(dòng)攝像及分析系統(tǒng)兩部分組成，圖像自動(dòng)采集和處理系統(tǒng)主要由攝像機(jī)、計(jì)算機(jī)、圖像監(jiān)視器組成，動(dòng)物入水后啟動(dòng)監(jiān)測(cè)裝置，記錄動(dòng)物運(yùn)動(dòng)軌跡，試驗(yàn)完畢自動(dòng)分析報(bào)告相關(guān)參數(shù)。 檢測(cè)指標(biāo)：實(shí)驗(yàn)程序包括：（1）定位航行實(shí)驗(yàn)（place navigation），用于測(cè)量小鼠對(duì)水迷宮學(xué)習(xí)和記憶的獲取能力。實(shí)驗(yàn)歷時(shí)4天，上、下午各訓(xùn)練1次，共計(jì)8次。實(shí)驗(yàn)觀察和記錄小鼠尋找并爬上平臺(tái)的路線圖及所需時(shí)間，即記錄其潛伏期和游泳速度。（2）空間搜索實(shí)驗(yàn)（spatial probe test），用于測(cè)量學(xué)會(huì)尋找平臺(tái)后，對(duì)平臺(tái)空間位置記憶的保持能力。定位航行實(shí)驗(yàn)結(jié)束后，撤去平臺(tái)，從同一個(gè)入水點(diǎn)放入水中，測(cè)其第一次到達(dá)原平臺(tái)位置的時(shí)間、穿越原平臺(tái)的次數(shù)。 優(yōu)缺點(diǎn)：Morris水迷宮是目前世界公認(rèn)的較為客觀的學(xué)習(xí)記憶功能評(píng)價(jià)方法。利用Morris水迷宮檢測(cè)空間記憶學(xué)習(xí)能力。水迷宮與放射臂狀迷宮相比較的主要優(yōu)越性在于①在水迷宮中，動(dòng)物訓(xùn)練所需的時(shí)間較短（1周），而臂形迷宮則需要幾周的訓(xùn)練時(shí)間；②迷宮內(nèi)的線索，例如氣味可以被消除掉；③大的劑量-效應(yīng)研究可以在一周內(nèi)進(jìn)行；④可以利用計(jì)算機(jī)建立圖像自動(dòng)采集和分析系統(tǒng)，這就能根據(jù)所采集的數(shù)據(jù)，制成相應(yīng)的直方圖和運(yùn)行軌跡圖，便于研究者對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果作進(jìn)一步分析和討論，用來研究有關(guān)大鼠運(yùn)動(dòng)或動(dòng)機(jī)問題；⑤動(dòng)物在實(shí)驗(yàn)中可以不禁食。從理論上講，水迷宮實(shí)驗(yàn)是一個(gè)厭惡驅(qū)動(dòng)的實(shí)驗(yàn)而臂形迷宮實(shí)驗(yàn)是食欲驅(qū)動(dòng)的實(shí)驗(yàn)。
武漢一鴻科技有限公司設(shè)計(jì)制作的水迷宮實(shí)驗(yàn)裝置
四、結(jié)語 目前對(duì)于學(xué)習(xí)記憶的研究進(jìn)展十分迅速，各種學(xué)習(xí)記憶的理論不斷涌現(xiàn)。按照這些理論而設(shè)計(jì)的動(dòng)物模型也不斷出現(xiàn)。而各種先進(jìn)實(shí)驗(yàn)技術(shù)如神經(jīng)電生理技術(shù)的LTP、ERP和腦成像技術(shù)的fMRI都被應(yīng)用于學(xué)習(xí)記憶的研究中，給學(xué)習(xí)記憶的研究開辟了一條新的途徑。因此，如何把傳統(tǒng)的行為學(xué)研究方法和最新的研究技術(shù)相結(jié)合，為學(xué)習(xí)記憶的研究提供更廣闊的思路是今后進(jìn)行學(xué)習(xí)記憶的行為學(xué)研究的發(fā)展方向。
武漢一鴻科技有限公司設(shè)計(jì)制作的多種行為學(xué)實(shí)驗(yàn)產(chǎn)品
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