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害怕是面臨威脅性情境時(shí)的情緒反應(yīng)，當(dāng)害怕顯著超過了應(yīng)有的程度時(shí)稱為恐懼；在無現(xiàn)實(shí)威脅時(shí)，感到的害怕或擔(dān)心則稱為焦慮。過去曾經(jīng)認(rèn)為情緒很難用神經(jīng)科學(xué)的方法探討，而現(xiàn)在情緒已成為神經(jīng)科學(xué)的一個(gè)熱門研究課題。對(duì)恐懼和焦慮的神經(jīng)通路及發(fā)生機(jī)制的研究已獲得很大進(jìn)展。這類研究是在經(jīng)典條件反射的基礎(chǔ)上，采用了新的研究方法，例如，用微電凝和微量藥物注射，引起某一特殊神經(jīng)結(jié)構(gòu)的限局性損害，然后觀察其相關(guān)的行為效應(yīng)，或者用電生理學(xué)方法記錄神經(jīng)電生理改變。
一、經(jīng)典恐懼條件反射
這是研究恐懼的最簡單、最直接的方法。人在面臨恐懼時(shí)會(huì)發(fā)生防衛(wèi)反應(yīng)，包括：（1 ）行為改變，會(huì)選擇戰(zhàn)斗或逃跑；（2 ）自主神經(jīng)功能改變，出現(xiàn)心跳加快、血壓升高和出汗等；（3 ）神經(jīng)內(nèi)分泌改變，主要是下丘腦- 垂體- 腎上腺（hypoth-alamic-pituitary-adrenal ， hPA）軸活動(dòng)增強(qiáng)，血皮質(zhì)醇水平升高。用條件反射的方法同樣能引出類似的反應(yīng)。將中性刺激，如單調(diào)的聲音（條件刺激），與一種可引起恐懼的刺激（如電擊足部）同時(shí)給予被試動(dòng)物，重復(fù)幾次之后，條件刺激也可引起被試動(dòng)物出現(xiàn)類似恐懼時(shí)的行為、自主神經(jīng)和神經(jīng)內(nèi)分泌反應(yīng)。這些反應(yīng)是由恐懼直接引起的，不是習(xí)得的或條件反射性表現(xiàn)。換句話說，恐懼條件反射與反應(yīng)的習(xí)得無關(guān)，而是將新的刺激與原有的反應(yīng)聯(lián)系在一起［1 ］。恐懼條件反射見于各種生物，脊椎動(dòng)物的恐懼條件反射機(jī)制十分類似。證據(jù)表明，杏仁核及其投射可能是介導(dǎo)條件反射性恐懼的表達(dá)和獲得的中樞控制系統(tǒng)［1 ］。
二、聽驚嚇反射
（一）聽驚嚇反射的增強(qiáng)
1.恐懼增強(qiáng)驚嚇效應(yīng)（fear-potentiated startle effect ）：突然用響亮的聲音刺激被試者可引起驚嚇反射。反射的強(qiáng)度可用生理指標(biāo)如眨眼（eyeblink） 測量。當(dāng)這一反射與條件反射聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，可增強(qiáng)聽驚嚇反射的強(qiáng)度。例如，打開燈光后3 ～4 s 對(duì)被試動(dòng)物給予聲音刺激，引起一般強(qiáng)度的驚嚇反射。當(dāng)燈光與電擊足部配對(duì)地給予被試動(dòng)物，經(jīng)過幾次刺激之后，打開同樣燈光后3 ～4s 給予聲音刺激，引起的驚嚇反射的強(qiáng)度明顯增大。如果只給予燈光，而不予電擊足部，經(jīng)過幾次之后，單獨(dú)由聲音引起的驚嚇反射強(qiáng)度又恢復(fù)到原來的水平。Brown 等（1951）最先描述過恐懼增強(qiáng)驚嚇效應(yīng)。Falls 等［2 ］認(rèn)為，燈光與電擊足部配對(duì)刺激后，燈光引起了一種恐懼狀態(tài)，這種狀態(tài)增強(qiáng)了反射的強(qiáng)度?？菇箲]藥物如安定或丁螺環(huán)酮不但可減輕人的恐懼反應(yīng)，也可減弱燈光引起的驚嚇效應(yīng)。
Davis 等［3 ］認(rèn)為，燈光與電擊足部引起的驚嚇反應(yīng)增強(qiáng)是一種刺激特異性恐懼。
2.光增強(qiáng)驚嚇效應(yīng)（light-enhanced startle effect ）：打開強(qiáng)光后5 ～20 s給予聲音刺激，引出的驚嚇反射強(qiáng)度也增大，稱為光增強(qiáng)驚嚇效應(yīng)。這一效應(yīng)可由預(yù)先給予丁螺環(huán)酮或利眠寧而減弱。表明驚嚇反射的增強(qiáng)是一種由非條件反射引起的焦慮或敏感狀態(tài)［4 ］。這一效應(yīng)有種屬差異，例如夜間活動(dòng)動(dòng)物（如大鼠）比晝間活動(dòng)動(dòng)物更怕光。人在黑暗中驚嚇反射增強(qiáng)，如很多人在突然關(guān)閉燈光時(shí)感到更焦慮，尤其是那些年幼時(shí)害怕黑暗的人。創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙患者在黑暗中的驚嚇反射也明顯增強(qiáng)。
3.促皮質(zhì)激素釋放激素（corticotropin-releasing hormone ， CRH）增強(qiáng)驚嚇效應(yīng)：腦室內(nèi)給予CRH 可引起類似于恐懼和焦慮時(shí)的行為和神經(jīng)內(nèi)分泌效應(yīng)；而給予CRH 拮抗劑α- 螺旋CRH9-41 后，可阻斷應(yīng)激原或條件性恐懼引起的行為和神經(jīng)內(nèi)分泌效應(yīng)［3 ］。Swerdlow等［5 ］報(bào)道，腦室內(nèi)給予CRH 所增強(qiáng)的聽驚嚇反射可由利眠寧阻滯。提示CRH 對(duì)驚嚇反射的效應(yīng)是這種多肽激素引起的焦慮效應(yīng)，這是非條件性焦慮效應(yīng)的另一類例子。
（二）聽驚嚇反射的神經(jīng)通路
驚嚇反射屬非條件反射。根據(jù)腓腸肌電圖測定，聽驚嚇反射的潛伏期為8 ms.這表明它是一個(gè)由簡單神經(jīng)通路介導(dǎo)的反射。Davis 等［6 ］最初認(rèn)為，介導(dǎo)聽驚嚇反射的神經(jīng)通路有四組突觸：耳蝸神經(jīng)腹核、外側(cè)丘系腹側(cè)核的腹內(nèi)側(cè)區(qū)、橋腦尾側(cè)網(wǎng)狀核，以及面運(yùn)動(dòng)神經(jīng)或脊髓前角運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元。后來的研究表明，外側(cè)丘系腹側(cè)核的腹內(nèi)側(cè)區(qū)不存在聽驚嚇神經(jīng)通路的突觸。其證據(jù)有：（1 ）用N-甲基-D- 門冬氨酸（N-methyl-D-aspartate， nMDA ）損害橋腦尾側(cè)網(wǎng)狀核細(xì)胞體，可使聽驚嚇反射完全消失；而損害外側(cè)丘系腹側(cè)核或腹內(nèi)側(cè)區(qū)則不消失［7］。（2 ）用NMDA受體拮抗劑DL-2- 氨基-5- 磷酸戊酸注射到外側(cè)丘系腹側(cè)區(qū)使驚嚇反射降低，而用上述劑量的1/60注射到橋腦尾側(cè)網(wǎng)狀核可使驚嚇反射減少80%～90% ［8 ］。（3 ）用小劑量非NMDA受體拮抗劑6-氰-7- 硝基喹惡啉注射到橋腦尾側(cè)網(wǎng)狀核，也使聽驚嚇反應(yīng)降低，注射到外側(cè)丘系腹內(nèi)側(cè)則無效［9 ］。因此，聽驚嚇反射的通路由三級(jí)神經(jīng)元組成：耳蝸根神經(jīng)元、橋腦尾側(cè)網(wǎng)狀核神經(jīng)元和面運(yùn)動(dòng)神經(jīng)核或脊髓前角的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元。
三、恐懼條件反射的神經(jīng)通路
條件反射含有習(xí)得成分，有高級(jí)神經(jīng)中樞參與。不同的刺激，如聽、視和嗅刺激都可用作條件刺激。如上所述，聽刺激沿聽神經(jīng)到耳蝸根神經(jīng)核，經(jīng)外側(cè)丘系到達(dá)內(nèi)側(cè)膝狀體內(nèi)的丘腦核（引起驚嚇反射的信息需傳到橋腦尾側(cè)網(wǎng)狀核），再由丘腦核傳到兩個(gè)不同的靶區(qū)——杏仁核和聽皮質(zhì)區(qū)，而到達(dá)聽皮質(zhì)區(qū)的信息最后也投射到杏仁核。推測丘腦核向杏仁核提供的信息迅速，但不精確；而由聽皮質(zhì)提供給杏仁核的信息雖稍有延遲，但更為精確。因此，杏仁核是恐懼信息處理和恐懼習(xí)得的關(guān)鍵部位［1 ］。
四、杏仁核回路［1 ］
解剖學(xué)和生理學(xué)研究提示，杏仁外側(cè)核（lateral nucleus of amygdala ，LA）是丘腦和皮質(zhì)聽傳入的主要終止部位。事實(shí)上，LA的每個(gè)神經(jīng)元都接受來自聽丘腦和皮質(zhì)的會(huì)聚性傳入。此外，杏仁中央核（central nucleus of amygdala，CEA ）似與控制條件反射反應(yīng)的運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)密切接觸，即CEA 控制防衛(wèi)反應(yīng)的表達(dá)，包括行為反應(yīng)、自主神經(jīng)反應(yīng)和HPA 軸反應(yīng)。損害下丘腦外側(cè)影響交感神經(jīng)系統(tǒng)活動(dòng)（如血壓改變），損害中央灰質(zhì)則影響條件性行為反應(yīng)（如僵?。?br/>
信息從LA到CEA 是通過杏仁核內(nèi)部回路。到達(dá)LA的傳入信息分配到基底核（basal nucleus ， B）、附屬基底核（accessory basal nucleus ，AB ）和CEA ，小部分也到其它幾個(gè)區(qū)，B 和AB的傳入再投射到CEA.損害LA和CEA （不損害其它核），可阻斷對(duì)音調(diào)條件刺激的恐懼條件反射，提示由LA到CEA 的直接投射就足以介導(dǎo)條件反射。
對(duì)杏仁核內(nèi)部回路的研究仍在深入。解剖學(xué)和生理學(xué)研究提示，聽信息主要由LA的背側(cè)亞核接受；內(nèi)側(cè)亞核接受來自背側(cè)亞核的信息，并發(fā)出LA的大部分杏仁核內(nèi)的聯(lián)系。杏仁核的其它核也有類似情況。因此，如果要想了解杏仁核如何處理信息，需要在亞核水平進(jìn)行研究。
五、杏仁中央核和終紋床核在恐懼和焦慮中的不同作用［3 ］
CEA 和終紋床核（bed nucleus of stria terminalis ， BST）有十分類似的傳入和傳出聯(lián)系：它們接受來自杏仁基底外側(cè)核的被處理過的感覺信息，都投射到參與介導(dǎo)恐懼和焦慮的特異性癥狀和體征的下丘腦和腦干等部位。而Davis等［3 ］卻發(fā)現(xiàn)，這兩個(gè)結(jié)構(gòu)在刺激特異性恐懼（恐懼增強(qiáng)驚嚇效應(yīng)）、焦慮或敏感狀態(tài)（光增強(qiáng)驚嚇效應(yīng)）和多肽引起的非條件性焦慮效應(yīng)（CRH 增強(qiáng)驚嚇效應(yīng)）中的作用有明顯區(qū)別：損害CEA 可以完全阻斷刺激特異性恐懼，但對(duì)焦慮或敏感狀態(tài)及非條件性焦慮效應(yīng)無影響；損害BST 明顯減弱焦慮或敏感以及非條件性焦慮效應(yīng)，但不影響刺激特異性恐懼。因此，BST 可能是負(fù)責(zé)處理類似焦慮信號(hào)的系統(tǒng)；CEA 參與處理恐懼，或許部分參與了焦慮。
綜上所述，參與介導(dǎo)恐懼的神經(jīng)回路有：恐懼刺激信息傳入丘腦和相應(yīng)皮質(zhì)，然后輸入LA，經(jīng)復(fù)雜的杏仁核內(nèi)部回路處理后，由CEA 輸出到下丘腦和腦干的有關(guān)神經(jīng)核，由它們調(diào)節(jié)機(jī)體對(duì)恐懼刺激的生理和行為反應(yīng)。焦慮可能有類似的神經(jīng)回路。它們的差異在于：BST 可能主要負(fù)責(zé)處理焦慮信息，而杏仁核主要負(fù)責(zé)處理恐懼信息；另一差異可能在神經(jīng)生化方面。如果能發(fā)現(xiàn)杏仁核和BST 之間的神經(jīng)生化差異，人們就能設(shè)計(jì)出新的更有效的藥物治療焦慮和恐懼。
武漢一鴻科技有限公司條件性恐懼實(shí)驗(yàn)系統(tǒng)，提供聲光電多種刺激，可完成經(jīng)典的恐懼條件反射實(shí)驗(yàn)。
武漢一鴻科技有限公司動(dòng)物聲音震驚反射實(shí)驗(yàn)系統(tǒng) Startle Reflex System具有完善的結(jié)構(gòu)和功能，能進(jìn)行常規(guī)的驚嚇實(shí)驗(yàn),包括習(xí)慣性研究Habituation、前脈沖抑制pre-pulse inhibition(ppi)、 恐懼增強(qiáng)驚嚇fear-potentiated startle等實(shí)驗(yàn)都能很容易的完成。
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